Huellas N.9, Octubre 2001

MEETING

Más allá del genoma

Marco Pierotti*

También se ha hablado en Rímini de la cadena de la vida. Un investigador centra la cuestión del debate en curso. Determinismo genético y “yo”: un desafío para la razón

Estamos a un año del anuncio del casi completo conocimiento de la secuencia del genoma humano, que se dio a conocer el pasado mes de febrero como publicación oficial de dos sociedades (una estatal, coordinada por Francis Collins, y una privada, dirigida por Craig Venter) en sendos artículos de las dos revistas biomédicas más prestigiosas - Science y Nature -, puede ser útil detenernos brevemente en el significado y las posibles consecuencias de este acontecimiento. «El genoma humano está en la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana, así como del reconocimiento de su intrínseca dignidad y diversidad. En sentido simbólico representa un patrimonio de la humanidad entera».
Esta frase, tomada de la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y de los Derechos del Hombre de la Unesco, representa eficazmente el impacto tan significativo que la posibilidad del conocimiento del genoma humano puede producir en cada estrato y componente de la sociedad humana.
Más que el conocimiento científico es la experiencia de la vida cotidiana la que nos indica que el ser humano es más que el simple producto de su genoma (los mismos Collins y Venter están de acuerdo en que «el hombre es mucho más que la suma de sus genes»); sin embargo, en cierto sentido, estamos “definidos” biológicamente, tanto colectiva como individualmente, por nuestro genoma. Como consecuencia, el mapeo, la secuenciación y el análisis del genoma humano representan un progreso fundamental hacia el conocimiento de nosotros mismos. Los aspectos positivos de este proceso cognoscitivo no deben hacernos olvidar los potenciales efectos negativos que una manipulación genética irresponsable o, simplemente, la penetración en la intimidad biológica de cada uno de nosotros podrían provocar.
De cualquier forma, una correcta aplicación de este conocimiento producirá con seguridad en el tiempo beneficios materiales para toda la humanidad. Su correcta aplicación es uno de los puntos cruciales del debate ético provocado por el progreso técnico de la ciencia, que supera cada vez más los propios límites. En el campo de la genética - donde en los más desinhibidos pero no minoritarios ambientes no se demoran en afirmar que “ya podemos jugar a ser Dios” - creo que no deben tener cabida pensamientos débiles o posiciones “políticamente correctas”. Es necesario, por el contrario, tener puntos de referencia seguros y no ambiguos. Eso quiere decir que una correcta aplicación del conocimiento del genoma no puede prescindir de una posición moral. Y la verdadera moralidad, nos dice don Giussani, es la caridad. La caridad es «la manera con la que Dios siente y trata el mundo».

3.000 millones de letras
El conocimiento del genoma y por tanto, la secuencia completa de alrededor de 3.000 millones de letras que componen el ADN humano, ha representado el éxito de la mayor empresa biológica jamás emprendida por el hombre, imaginada a partir de 1985, comenzada en 1990 y ahora, por fin, realizada. Se dice comúnmente que en nuestro genoma está escrito el código genético. En realidad, el código genético representa el instrumento, la forma con la que se traduce el gigantesco mensaje genético definiendo mejor lo que está contenido en nuestro genoma. Este mensaje está codificado en un lenguaje de sólo cuatro letras diferentes (A, T. C, G) y por tanto, requiere la estructuración de frases muy largas en los 3.000 mil millones de letras. Estas últimas corresponden a un contenido informativo de alrededor de 1 Gigabase que, visualizado, podría llenar alrededor de 500.000 páginas de formato standard. En este contexto, un gen es un fragmento del mensaje general que especifica una determinada función biológica o, si se quiere, un capítulo del mensaje.
Han surgido diferentes cuestiones relativas al número total de genes contenidos en el genoma humano. La verdad es que actualmente no lo sabemos, aunque sí es cierto que acabaremos por determinarlo con una precisión muy alta. Es casi seguro que no serán menos de 10.000 y tampoco más de 200.000 o 300.000. Una estimación de 50.000-100.000 es la que mejor se adapta a lo que hasta ahora se ha podido verificar. Ahora bien, el problema no está en el número. Desde 1977 sabemos, de hecho, que un gen puede construir más de una proteína, el ente más directamente vinculado a una función biológica. Hoy incluso pensamos que es una excepción que esto no suceda.

Complejidad de interacciones
Así pues, la complejidad está definida más que por el número de genes por la interacción e interacciones recíprocas de sus productos proteicos. Además, no hay que olvidar las interacciones que los genes mantienen con el ambiente tanto interior como exterior a la célula, ya a partir del zigoto. Son producto de una concepción que ahora el desarrollo de nuevas técnicas propone en formas alternativas a la natural, la cual parecía poseer una sacralidad inmodificable. En esta complejidad de interacciones, en estos procesos aún en gran parte desconocidos, la potencialidad intrínseca de nuestros genes y la herencia de nuestra historia evolutiva, toma cuerpo en nuestro ser y realiza literalmente una obra maestra de unicidad biológica en cada viviente. Esta visión ampliamente aceptada por sí sola subrayó los límites y la falta de adecuación de la posición del determinismo genético radical. Sin embargo, el papel central del conocimiento del genoma humano del universo biológico puede hacernos caer, según la tendencia indicada por el llamado ‘universalismo científico’, en un grave reduccionismo genético y en una visión utópica del papel de la ciencia, como ha denunciado recientemente Hans Magnus Enzeberger en un artículo sobre los “magos de la biotecnología”. Enzeberger parte de la observación de que hoy «ya no son los curas los que hablan de inmortalidad, sino los investigadores». Una vez más el punto central de la cuestión se halla en los límites que propone la visión puramente materialista del hombre. Si se sigue la visión íntegramente atea más afirmada, que considera al hombre producto de la casualidad que evoluciona según necesidades y lógicas ambientales, sólo se pueden ofrecer dos salidas: o una lúcida desesperación (rechazada por la inteligencia, aunque recientes acontecimientos la ponen más o menos conscientemente como única referencia para la acción de determinados grupos juveniles) o una orgullosa asunción de responsabilidad (salida ciertamente positiva, pero humanamente infundada, como demuestra una lectura real de la historia humana individual y colectiva). En este contexto queda, por tanto, sin plantear la pregunta: ¿quién soy yo? El conocimiento del propio genoma no coincide con el conocimiento del “yo”.

Genes “malos”
Volviendo a conceptos más generales sobre el genoma, está ampliamente extendido el concepto de dividir los genes en buenos y malos con una visión comprensible, pero reductivamente antropocéntrica. Los genes “malos” definen las enfermedades genéticas. En realidad es intrínseco a la naturaleza del ADN, está en su constitución, la posibilidad de error y por tanto, de producir alguna vez un gen malo por la modificación de uno bueno. La frecuencia con la que sucede esto ha sido estimada en una letra equivocada por cada 1.000 millones de letras del mensaje genético. Estos errores crean variabilidad y por ello, a veces, crean una “diversidad” útil para el organismo; a veces, en cambio, pueden causar enfermedades. Es la reconocida, aunque no siempre aceptada, limitación de lo humano. En la era postgenómica iremos conociendo cada vez mejor nuestros genes. Es posible que existan tres categorías diferentes de genes: aquellos de los cuales sabemos algo o imaginamos lo que pueden hacer; otros de cuya existencia estamos seguros por evidencias indirectas, pero de los que sabemos poco o nada y que se manifiestan a través de fenómenos de interacción recíproca y sobre los que el ambiente, en el sentido más amplio del término, tiene una notable influencia, por ejemplo, dónde nací, lo que como etc. Por fin, es posible, aunque no sabemos decir cómo de probable, que exista una tercera categoría de “genes” de los que no sabemos nada y de los cuales no imaginamos nada. Son aquellos “escondidos” en ese 97 por ciento de ADN humano que se considera superfluo, es decir, que no sirve para nada.
Por lo que se refiere a la aplicación del conocimiento del genoma humano, éste nos llevará cada vez más hacia una medicina de tipo preventivo. Una medicina que realiza estimaciones del riesgo en individuos sanos. Esta lectura del destino genético aumenta de manera considerable la responsabilidad del médico y no sólo la de tipo profesional, sino sobre todo la humana.
Un determinismo genético, que es inadecuado para comprender y explicar la esencia del hombre, sus sentimientos y, en gran medida, sus comportamientos, está sin embargo presente en diferente medida en las más de 6.600 patologías hereditarias que azotan a la humanidad. En este contexto es paradójico que al vértice del conocimiento biomédico, es decir, a la capacidad de predecir con exactitud la aparición de una patología aún no manifestada, le acompañe una respuesta terapéutica aún muy modesta.
El médico, protagonista de la primera era de la medicina post genómica, tendrá que actuar con una refinadísima capacidad de diagnóstico y una oferta de terapias limitada, compartiendo totalmente las necesidades de la persona y vislumbrando un Destino no exclusivamente genético.

*Investigador del Instituto Nacional de Oncología.

Las etapas principales del Proyecto Genoma
1953 James Watson y Francis Crick describen la estructura de doble hélice del ADN.
1972 Paul Berg y sus colegas crean la primera molécula de ADN recombinante, es decir, compuesta por fragmentos de ADN de especies diversas.
1977 Allan Maxam y Walter Gilbert desarrollan independientemente metodologías para secuenciar el ADN, es decir, para descifrar el orden de las cuatro letras (A,T, C, G) que lo componen.
1984 investigadores del Medical Research Councel inglés resuelven la secuencia completa del ADN del virus de Epstein-Barr (170.000 pares de bases o letras de ADN).
1986 En un artículo publicado por la revista Science, Renato Dulbecco propone la secuenciación del genoma humano. En junio de ese mismo año, Leroy Hood y sus colegas del California Institute of Technlogy anuncian la realización del primer secuenciador automático de ADN.
1988 James Wyngaarden, entonces director de los National Institutes of Health (NIH), decide que estos últimos tengan un papel central en el Proyecto Genoma Humano (marzo). En junio de ese mismo año se celebra el primer congreso anual sobre le genoma en Cold Spring Harbor.
1990 El NIH y el Departamento de Energía (DOE, publican un plan quinquenal con el objetivo de obtener el mapa genético completo. en agosto, en el NIH se comienza la secuencia de algunos organismos modelo, bacterias y levaduras. En octubre, NIH y DOE declaran el inicio oficial del Proyecto Genoma Humano (Human Genome Project o HGP).
1992 Después de un desacuerdo con el nuevo director del NIH (Bernardine Healy) sobre le problema de la posibilidad de patentar los genes del hombre, J. Watson dimite como responsable del Proyecto Genoma. En junio también Craig Venter deja el equipo original NIH y funda el Instituto para la Investigación Genoma (TIGR), una iniciativa privada no lucrativa. En julio la británica Wellcome Trust entra en el Proyecto Genoma invirtiendo 95 millones de dólares. En octubre un equipo franco-americano publica el primer mapa físico de cromosomas humanos, David Page en Boston publica el mapa del cromosoma Y, Daniel Cohen el del cromosoma 21.
1993 Francis Collins es nombrado director del Proyecto Genoma del NIH que, junto con el DOE, publica una revisión del proyecto original planteando como objetivos la secuencia de, al menos, 80 millones de bases de ADN humano para finales de 1998 y el genoma completo para el 2005.
1995 C. Venter y Clair Fraser, del TIGR y Hamilton Smith, de la John Hopkins, publican la primera secuencia completa de un organismo vivo, Haemophilus influenzae, de 1,8 millones de bases. En septiembre, el gobierno japonés financia varios equipos de secuenciadores por un total de 15,9 millones de dólares durante cinco años.
1996 En un congreso en las Bermudas los socios del consorcio internacional para la secuenciación del genoma humano acuerdan publicar los datos de la secuencia dentro de las 24 horas siguientes a su obtención. En octubre el mismo consorcio comunica la secuencia completa del genoma de la levadura S. Cerevisiae.
1997 Fred Blattner, Guy Plunkett y compañeros publican la secuencia del genoma de la bacteria E.Coli de 5 millones de bases.
1998 C. Venter anuncia la creación de una nueva compañía privada denominada "Celera" y declara que secuenciará el genoma completo en tres años por un coste de 300 millones de dólares. En diciembre, el inglés Sulston y el estadounidense Waterson completan la secuencia del genoma del nemátodo C. Elegans.
1999 Científicos británicos, japoneses y americanos completan la secuencia del cromosoma humano número 22.
2000 Celera y otros colaboradores académicos secuencian el genoma de 180 millones de bases de la mosca de la fruta Drosophila Melanogaster, el mayor genoma secuenciado hasta entonces, validando así el método propuesto por C. Venter. En marzo, las dos sociedades, la pública (NIH, dirigida por F. Collins) y la privada (Celera, guiada por C. Venter) no llegan a un acuerdo para unir sus esfuerzos para completar el proyecto genoma. La sociedad pública, gracias a investigadores japoneses y alemanes, saca a la luz la secuencia completa del cromosoma humano número 21. En junio, después de una decidida intervención del entonces presidente Bill Clinton, en una ceremonia en la Casa Blanca los dos consorcios, NIH y Celera, anuncian que han realizado una resolución acsi completa del genoma humano, se comprometen a un intercambio reciproco de información y a la publicación simultánea de los datos obtenidos. En diciembre, un consorcio internacional completa la secuencia del primer genoma de una planta, Arabidopsis Thaliana, de 125 millones de bases. Ese mismo mes fracasa el acuerdo de que los dos consorcios publiquen un trabajo conjunto sobre la secuencia del genoma humano.
2001 En febrero, el consorcio NIH, HGP, publica la secuencia casi completa del genoma humano en la revista Nature. A la vez, e independientemente, Celera publica sus datos en la revista Science.